Il presente programma di ricerca si propone di approfondire le conoscenze sul ruolo di PARP-1 nell’attivazione trascrizionale e nell’espressione genica in sistemi modello di asma allergico.
Dato che i meccanismi molecolari che controllano l’insorgenza dell’asma non sono pienamente conosciuti, sarà utile sviluppare le conoscenze sul ruolo dei recettori delle citochine, delle molecole legate alla trasduzione del loro segnale, come i fattori trascrizionali: NF-kB, GATA3, STAT-1, STAT6, e delle chinasi che ne regolano l’attivazione.
PARP-1 è una proteina nucleare, presente in tutte le cellule dei mammiferi, che lega il DNA danneggiato. Molti studi dimostrano l’importanza di PARP-1 nel promuovere il reclutamento di cellule infiammatorie e quindi indurre danno tissutale in varie forme di infiammazione polmonare. In questo contesto, abbiamo recentemente dimostrato che PARP-1 è attivata nella pleurite da carragenina del topo e che la riduzione del danno polmonare si associa all’inibizione di PARP-1.
I nostri obbiettivi sono:
1. valutare il potenziale terapeutico di inibitori di PARP-1 in un modello murino di asma cronico. Inoltre, se noi riuscissimo a bloccare le vie di trasduzione del segnale che portano all’insorgenza dell’asma anche attraverso l’inibizione diretta di molecole bersaglio, come alcuni fattori trascrizionali potremo associare l’uso di inibitori di PARP agli inibitori di questi altri importanti bersagli molecolari. In questo caso, gli effetti additivi di inibitori che agiscono a più livelli potranno portare a terapie innovative sempre più mirate e specifiche per trattamento di pazienti con asma allergico.
2. analizzare il meccanismo molecolare con il quale PARP-1 partecipa alla patogenesi della malattia, ricercare se le differenze nei profili di attivazione trascrizionale e dell’espressione genica di cellule attivate nell’asma dipendono dall’attivazione di PARP e se PARP-1 modula la trascrizione legandosi al DNA o associandosi ad importanti fattori trascrizionali in modo da favorire il loro legame alle sequenze promotrici dei geni da essi attivati.
