SOMMARIO DEL PROGETTO DI RICERCA
Il progetto di ricerca è centrato sullo studio dell’influenza di virus umani sulla eziopatogenesi di malattie proliferative. Saranno presi in considerazione due diversi campi di ricerca: 1) Gli effetti esercitati dai retrovirus HTLV sui processi di trasformazione cellulare che comportano l’induzione di fenomeni linfoproliferativi; 2) La possibile associazione del CMV con adenocarcinomi intestinali umani
1) Effetti carcinogenetici degli HTLV.
I retrovirus umani HTLV appartengono al gruppo dei virus oncogeni essendo in grado di indurre malattie linfoproliferative nei soggetti colpiti. L’ HTLV-I è l’agente eziologico della leucemia a cellule T dell’adulto (ATL) e si ritrova anche associato con la paraparesi spastica tropicale (HAM/TSP). L’ HTLV-II è prevalente tra i soggetti politrasfusi e tra i tossicodipendenti (Intravenous Drug Users, IDU) ed è stato ritrovato anch’esso in malattie linfoproliferative e neurodegenerative .
Scopo principale di questo studio è quello di comprendere i meccanismi attraverso i quali i retrovirus oncogeni umani HTLV sono in grado di innescare effetti dannosi a livello molecolare e cellulare che portano alla de-regolazione di processi cellulari complessi e alla trasformazione cellulare. In particolare, la ricerca è volta a comprendere la funzione della oncoproteina Tax di HTLV-II.
Lo studio sarà condotto a diversi livelli e utilizzando nuovi approcci metodologici: phage display library per la selezione e produzione di anticorpi, e analisi dei profili di espressione mediante DNA microarray.
B) CMV e adenocarcinomi.
Il CMV è un herpesvirus ubiquitario, la cui infezione è generalmente asintomatica in individui immunocompetenti, mentre riveste particolare importanza nei pazienti immunocompromessi. Recenti studi suggeriscono un possibile coinvolgimento del CMV nella patogenesi del carcinoma colorettale.
Le infezioni da CMV sono state associate con il sarcoma di Kaposi, il carcinoma del colon, l’adenocarcinoma della prostata, il carcinoma cervicale, il tumore di Wilms e il neuroblastoma. Il carcinoma colorettale rappresenta nei paesi industrializzati la seconda più frequente causa di morte per patologie tumorali. La presenza di CMV è stata rilevata in cellule neoplastiche di polipi colorettali e adenocarcinomi, ma non in tessuti non tumorali adiacenti dalla stessa biopsia, rafforzando l'idea di una relazione patogenetica.
Il nostro progetto di ricerca si propone di verificare l’esistenza di una associazione tra carcinogenesi e/o progressione del cancro colorettale e il CMV nella popolazione locale. Inoltre, ci proponiamo di studiare la variabilità genetica dei genotipi degli isolati clinici di CMV rilevati nei campioni clinici esaminati nella popolazione locale, al fine di evidenziare l’eventuale particolare tropismo di alcuni genotipi di CMV per i carcinomi colorettali.
SINTESI DEI RISULTATI ATTESI
Questo studio fornirà utili informazioni su aspetti innovativi connessi con l’interazione tra proteine virali ed espressione genica cellulare e, in definitiva, sulla cascata di eventi che conduce all’acquisizione del fenotipo neoplastico. Inoltre fornira’ strumenti molecolari utili alla diagnosi e progressione dell’infezione da HTLV-II e alla definizione del ruolo del citomegalovirus umano nell’insorgenza dei carcinomi colorettali.
Si attendono i seguenti risultati:
a) identificazione di domini strutturali funzionali del fattore trasformante Tax di HTLV-II che detrminano il traporto della proteina nei distretti cellulari e l’interazione con altri fattori cellulari
b) produzione di anticorpi monoclonali e messa a punto di saggi immunologici, entrambi brevettabili, diretti contro la proteina Tax II .
c) identificazione di fattori cellulari coinvolti nella trasformazione cellulare indotta da infezione da HTLV-II
d) contributo alla comprensione di meccanismi cellulari deregolati da TaX II e coinvolti nel controllo della proliferazione di cellule ematopoietiche.
e) Determinazione dell’esistenza di una correlazione fra carcinomi colorettali e infezione da CMV nella popolazione locale.
f) Eventuale identificazione di tropismo preferenziale di alcuni genotipi di CMV negli adenocarcinomi.
