Tumore al pancreas, identificata una nuova strategia per superare la resistenza delle cellule tumorali

Tumore al pancreas, identificata una nuova strategia per superare la resistenza delle cellule tumorali

Il tumore al pancreas rappresenta una delle neoplasie più aggressive e difficili da trattare, caratterizzata da una diagnosi spesso tardiva, da una rapida progressione e da un’elevata resistenza alle terapie disponibili. La forma più comune, l’adenocarcinoma duttale pancreatico, presenta frequentemente alterazioni del gene TP53, che possono favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali e la progressione della malattia. Comprendere i meccanismi attraverso cui queste cellule resistono ai trattamenti e individuare nuove strategie per renderle più vulnerabili rappresenta quindi una delle principali sfide della ricerca oncologica.

Uno studio dell’Università di Verona, recentemente pubblicato sulla rivista internazionale Molecular Cancer, ha identificato un meccanismo attraverso il quale le cellule tumorali pancreatiche riescono a sfuggire alla ferroptosi, una particolare forma di morte cellulare regolata, dimostrando come questa resistenza possa essere contrastata attraverso una combinazione di composti farmacologici. I risultati, ottenuti in modelli cellulari e animali, aprono nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche contro questa patologia.

Lo studio, dal titolo “Metabolic plasticity underlies ferroptosis resistance driven by mutant p53 in pancreatic ductal adenocarcinoma”, è stato coordinato da Massimo Donadelli e da Alessandra Fiore e vede come prima autrice Adriana Celesia. La ricerca è il risultato di una collaborazione multidisciplinare tra diversi gruppi dell’Università di Verona, che hanno integrato competenze di biologia molecolare, biologia cellulare, immunologia e analisi metabolica. Tra le autrici e gli autori figurano anche Filippo Piccoli, Tian Wang, Yushu Hu, Federica Danzi, Antonino Aparo, Barbara Cisterna, Raffaella Pacchiana, Maria Poles, Maria Teresa Scupoli, Claudio Luchini e Stefano Ugel.

I ricercatori e le ricercatrici si sono concentrati/e sul ruolo della proteina p53 mutata, presente in una percentuale significativa dei tumori pancreatici. In condizioni normali, p53 svolge una funzione protettiva, contribuendo a impedire la proliferazione di cellule danneggiate. Quando è mutata, tuttavia, può non soltanto perdere questa funzione, ma acquisire nuove proprietà che favoriscono la sopravvivenza tumorale. Lo studio ha dimostrato che la presenza di p53 mutata rende le cellule tumorali più resistenti alla ferroptosi, un processo di morte cellulare dipendente dal ferro e dall’accumulo di danni ossidativi ai lipidi delle membrane cellulari. Al contrario, l’eliminazione della proteina mutata aumenta significativamente la sensibilità delle cellule ai trattamenti che inducono questo processo. Il lavoro ha inoltre chiarito i meccanismi biologici alla base di questa resistenza. In particolare, p53 mutata favorisce una maggiore capacità delle cellule tumorali di adattare il proprio metabolismo alle condizioni di stress, preservando la funzionalità dei mitocondri e aumentando il ricorso alla glicolisi per sostenere la produzione di energia. Questa capacità, definita plasticità metabolica, consente alle cellule di mantenere le proprie riserve energetiche e sopravvivere anche in condizioni che normalmente ne provocherebbero la morte. A questo si aggiunge l'attivazione di specifici sistemi di difesa cellulare, tra cui la via di segnalazione PI3K-AKT, che contribuiscono ulteriormente alla resistenza allo stress ossidativo.

Per contrastare questi meccanismi, i ricercatori e ricercatrici hanno sperimentato una strategia combinata basata sull'impiego di APR-246, noto anche come eprenetapopt, un composto studiato per contrastare gli effetti della proteina p53 mutata, in associazione con molecole sperimentali in grado di indurre la ferroptosi. La combinazione ha aumentato significativamente la morte delle cellule tumorali, limitandone la capacità di attivare i meccanismi metabolici di difesa. I risultati sono stati confermati anche in modelli animali di tumore pancreatico, nei quali il trattamento combinato ha ridotto significativamente la crescita tumorale rispetto alla somministrazione dei singoli composti.

La ricerca, sostenuta da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e dal Fondo Italiano per la Scienza (FIS 3), contribuisce a chiarire il ruolo della plasticità metabolica nella resistenza delle cellule tumorali pancreatiche e individua una possibile strategia per superarla. Pur trattandosi di risultati preclinici, che richiederanno ulteriori approfondimenti prima di una possibile applicazione nei pazienti, lo studio evidenzia come colpire contemporaneamente i meccanismi associati alla proteina p53 mutata e le difese metaboliche delle cellule tumorali possa rappresentare una prospettiva promettente per lo sviluppo di nuove terapie contro il tumore al pancreas.

Link alla pubblicazione: https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-026-02746-y