La neutropenia severa congenita (SCN) è un difetto ereditario della granulopoiesi causato, nel 50% dei casi, da mutazioni nel gene che codifica per l’elastasi neutrofila umana (HNE). Secondo studi recenti la SCN può essere considerata una malattia da “misfolding”, in quanto molte delle mutazioni patogeniche ad essa associate impediscono il corretto ripiegamento della HNE.
L’obiettivo principale di questo progetto è lo studio della patogenesi della SCN mediante un approccio multidisciplinare in tre fasi:
- fase 1: studi biochimici in vitro su HNE “wild-type” e mutante per: i) chiarire come le mutazioni patogeniche impediscono il corretto ripiegamento della proteina e ii) identificare ligandi capaci di agire da “chaperones” promuovendo il corretto ripiegamento di mutanti strutturalmente difettosi;
- fase 2: verifica degli effetti di “chaperones molecolari” su linee cellulari che esprimono forme patogeniche della HNE e selezione di molecole che contrastino lo stress cellulare senza provocare effetti tossici;
- fase 3: selezione dei migliori candidati identificati nella fase 2 e loro impiego per il trattamento di granulociti isolati da pazienti affetti da SCN allo scopo di verificarne la potenziale applicazione terapeutica.
