JP2017 - L’attacco alla chemioresistenza dell’adenocarcinoma pancreatico utilizzando nuovi composti NO-GEM diretti ai mitocondri e incapsulati in liposomi funzionalizzati.

Data inizio
1 luglio 2018
Durata (mesi) 
36
Dipartimenti
Neuroscienze, Biomedicina e Movimento
Responsabili (o referenti locali)
Donadelli Massimo
Parole chiave
JOINT PROJECTS, CANCER, CHEMOTHERAPY, DRUG RESISTANCE, OXIDATIVE STRESS, NO-DONORS, MITOCHONDRIA

PREMESSA
I decessi per cancro sono la seconda causa di morte nei paesi industrializzati e colpiscono milioni di persone ogni anno. Tra i tumori, l’adenocarcinoma del dotto pancreatico (PDAC) rappresenta uno dei tipi di cancro più aggressivi con un'alta incidenza di metastasi e di mortalità. I problemi principali contro la cura del PDAC sono l'assenza di marcatori precoci diagnostici, così come la mancanza di risposta alle radiazioni e alla chemioterapia. Proprio la chemioterapia rimane il cardine del trattamento per il PDAC in stato avanzato e il farmaco gemcitabina (GEM), utilizzato in monoterapia o in combinazione con altre terapie, è da 15 anni l'agente standard di prima linea anche a causa della sua bassa tossicità. Tuttavia molti meccanismi di resistenza delle cellule tumorali alla GEM, come l’inefficiente assorbimento cellulare, la sua inattivazione enzimatica intracellulare, o la ridotta espressione di enzimi intracellulari attivatori possono compromettere gli effetti antitumorali della GEM stessa.

OBIETTIVI
Questo progetto, sfruttando la collaborazione sinergica con ISALIT (spin-off presso l'Università del Piemonte Orientale) e l'Università di Torino, ha lo scopo di sintetizzare una libreria di molecole di GEM modificate con donatori di ossido nitrico (NO-GEM) indirizzate verso i mitocondri delle cellule tumorali al fine di migliorare l'efficienza antiproliferativa del chemioterapico in cellule di PDAC.

PROCEDIMENTO
l nostro scopo è quello di colpire efficacemente le cellule di cancro al pancreas resistenti alla terapia convenzionale attraverso la produzione di perossinitrito (ONOO-) mitocondriale, ione ossidante e nitrosilante altamente citotossico derivante dalla reazione spontanea di NO, liberato da NO-GEM, con il superossido mitocondriale endogeno stimolato dal trattamento con GEM. Per circoscrivere eventuali effetti collaterali, i composti NO-GEM saranno incapsulati in liposomi e funzionalizzati con molecole di riconoscimento. L'effetto antiproliferativo di queste nanoparticelle sarà testato in vitro e in modelli murini di cancro del pancreas mentre le alterazioni molecolari associate alla morte delle cellule tumorali saranno oggetto di indagine da parte di ISALIT attraverso analisi di proteomica e metabolomica utilizzando spettrometria di massa (MS) ad alta risoluzione.

MAIN PARTNER
ISALIT

 
 

Enti finanziatori:

ISALIT Srl
Finanziamento: assegnato e gestito dal Dipartimento
Programma: JOINT PROJECTS

Partecipanti al progetto

Massimo Donadelli
Professore ordinario

Collaboratori esterni

Marcello Manfredi
Isalit Srl

Attività

Strutture