Obiettivo principale di questo progetto è comprendere il ruolo di FGFR3 nella patogenesi del Mieloma Multiplo (MM), e più in generale, nel cancro. Esperimenti sono disegnati per definire i meccanismi molecolari attraverso cui FGFR3 possa svolgere attività di oncogene. Il problema sarà affrontato a molteplici livelli: biochimico, cellulare, genetico e transgenico. Il ruolo delle mutazioni attivanti FGFR3, identificate inizialmente nelle displasie scheletriche (in particolare la mutazione K650E riscontrata nella displasia tanatofora di tipo II, TDII), sarà studiato con attenzione nel MM, poiché esse possono essere occasionalmente associate a FGFR3 riarrangiato.
Gli esperimenti proposti intendono identificare ed isolare, con esperimenti di “Representational difference analysis” (RDA), le molecole che vengono selettivamente espresse in un sistema cellulare recentemente messo a punto all’Università di Verona (Lievens, P. M-J. & Liboi, E. 2003, J.Biol .Chem. 278, 17344-17349). L’implicazione di tali molecole nel fenotipo tumorale, sarà verificata controllandone l’espressione in linee cellulari umane di MM, ed in tumori primari, sia di MM che di carcinoma della vescica. Nell’ambito del progetto saranno inoltre generati modelli transgenici di MM, dirigendo l’espressione di FGFR3 wt e con mutazione K650E nei linfociti B mediante il promotore/enhancer di IgH. In tali animali transgenici, verrà studiata l’espressione delle molecole isolate nel sistema in vitro. L’identificazione di partner molecolari dell’FGFR3 coinvolti nella patogenesi del cancro avrà grande importanza sia per disegnare strategie terapeutiche mirate, sia per l’utilizzo di marcatori precoci atti ad indicare una predisposizione al fenotipo neoplastico.
