Pubblicazioni

Autori:

Lievens, Patricia

Titolo:

Transient dimerization in the early secretory pathway characterizes the FGF-Receptors biosynthesis

Anno:

2007

Tipologia prodotto:

Doctoral Thesis

Tipologia ANVUR:

Altro

Lingua:

Inglese

Parole chiave:

transient dimerization; fgf-receptors biosynthesis

Abstract (italiano):

I recettori per i fattori di crescita dei fibroblasti (FGFR) presentano attività tirosino chinasica (TK) e vengono processati attraverso differenti fasi di maturazione/glicosilazione che avvengono nei compartimenti cellulari della via di secrezione. In questo studio abbiamo determinato due nuovi eventi che caratterizzano la biosintesi dell’FGFR3. Innanzitutto, dimostriamo che una limitata frazione del recettore selvaggio immaturo, ricco in mannosi, è sottoposta a dimerizzazione transeunte nelle fasi precoci della via secretoria. Diversamente, le forme glicosilate mature, proseguono verso la superficie cellulare come monomeri. L’efficienza di dimerizzazione del recettore è aumentata dall’attività chinasica costitutiva associata alla mutazione K650E del FGFR3, ritenuto nel reticolo endoplasmico (ER) e responsabile della displasia tanatoforica di tipo II (TDII). Dimostriamo, infatti che l’abrogazione di tale attività chinasica riporta l’efficienza di dimerizzazione ai livelli basali osservati per il recettore selvaggio. Dimostriamo, inoltre, che il mutante K650E dimerizza e trans-fosforila l’FGFR3 selvaggio nella sua forma immatura supportando l’ipotesi che la dimerizzazione tra il recettore mutato e quello selvaggio comporti il sequestro di quest’ ultimo nel ER. Tale evento potrebbe spiegare il carattere genetico “dominante” dell’allele K650E nella TDII. Per mezzo della tecnica di “complementazione dei frammenti proteici basata sulla ricostituzione della fluorescenza” confermiamo la dimerizzazione del FGFR3 in vivo. Mostriamo inoltre che l’FGFR3 è una proteina cargo per la lectina mannosio-specifica ERGIC-53. Nell’insieme questi dati evidenziano che la dimerizzazione transeunte è un evento nella biosintesi dell’FGFR3 ed ipotizziamo possa fare parte di un meccanismo di “controllo qualità” di preassemblaggio del recettore, dal momento che l’attivazione funzionale del FGFR3 avviene sotto forma dimerica ed è conseguente all’interazione con il ligando specifico FGF, sulla superficie cellulare. Mostriamo inoltre, per la prima volta la presenza di complessi ERGIC-53/FGFR3 suggerendo un ruolo per ERGIC53 nel trasporto di FGFR3 dal ER al Golgi. Osserviamo infine che anche l’FGFR2, un altro membro della famiglia degli FGFR, presenta un livello ‘basale’ di dimerizzazione delle forme immature ricche in mannosio, suggerendo che tale dimerizzazione intracellulare possa essere un meccanismo comune a tutti i membri della famiglia degli FGFRs.

Id prodotto:

54545

Handle IRIS:

11562/337984

depositato il:

3 marzo 2010

ultima modifica:

28 ottobre 2022

Citazione bibliografica:

Lievens, Patricia, Transient dimerization in the early secretory pathway characterizes the FGF-Receptors biosynthesis

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