RICERCA DI VARIANTI POLIMORFICHE CHE INFLUENZANO L'ESPRESSIONE DI GENI IMPLICATI NELLA DETERMINAZIONE DELLA DENSITA' MINERALE OSSEA

Starting date
January 2, 2007
Duration (months)
24
Managers or local contacts
Mottes Monica

Studio volto ad individuare il ruolo funzionale e non puramente posizionale di varianti geniche che sottendono le basi fisiologiche della variabilità individuale della BMD e della
predisposizione genetica all'osteoporosi. Nel presente progetto si vogliono indagare due geni che, con modalità diverse, gioano ruoli cruciali nella determinazione della BMD.
1) LRP5 (Low density lipoprotein receptor related protein 5, OMIM 603506): trasduttore del segnale mediato da Wnt, espresso in molti tessuti, gioca un ruolo fondamentale nell'accumulo del tessuto osseo e nel raggiungimento del picco di massa ossea (Kato et al., 2002). Varianti alleliche rare con effetto "guadagno di funzione" causano una condizione mendeliana autosomica dominante, High-Bone-Mass (HBM, OMIM 601884) (Little et al., 2002). Altre varianti con effetto "perdita di funzione" sono invece state identificate nella Osteoporosi-Pseudoglioma Syndrome (OPPG, OMIM 259770), ad eredità autosomica recessiva ( Gong et al., 2001). Questi dati e studi di associazione di SNPs intrageniche con la BMD in popolazioni diverse suggeriscono fortemente che varianti polimorfiche di LRP5 che ne modulino l'espressione possano influenzare la BMD e determinino suscettibilità all'osteoporosi (Mizuguchi et al., 2004; Ferrari et al., 2004).
2) FDPS (Farnesyl DiPhosphate Synthetase, OMIM 134629): enzima del pathway colesterogenico cellulare, che catalizza la formazione di geranil- e farnesil-pirofosfato. Il gene è stato descritto da Sheares et al., 1989. Il suo interesse sta nel fatto che esso è, negli osteoclasti, il principale target molecolare degli aminobisfosfonati (N-BPs), inibitori del riassorbimento osseo (Rogers MJ, 2006). Ceppi mutanti di Dyctiostelium discoideum che sovraesprimono FDPS sono resistenti all'azione di N-BPs (Grove et al., 2000). E' ipotizzabile che varianti polimorfiche che modulano l'espressione di FDPS influenzino in modo significativo la risposta individuale ai bifosfonati, largamente impiegati nel trattamento dell'osteoporosi.

Sponsors:

PRIN VALUTATO POSITIVAMENTE
Funds: requested
Syllabus: PRIN

Project participants

Davide Gatti
Associate Professor
Monica Mottes
Full Professor

Activities

Research facilities