STUDIO DEI FATTORI GENETICI DI SUSCETTIBILITA' ALL'INSORGENZA DI ASMA, RINITE E BPCO

Starting date
May 27, 2010
Duration (months)
24
Managers or local contacts
Bombieri Cristina

Asma, Rinite e Bronco-Pneumopatie Croniche Ostruttive (BPCO) sono malattie infiammatorie delle vie aeree che contribuiscono in modo notevole a morbidità e mortalità nell'adulto nei paesi occidentali. Il danno epiteliale e l'aumento della responsività bronchiale causati dallo stress ossidativo e l'infiammazione delle vie respiratorie sono tratti comuni a tutte e tre le condizioni e ne rappresentano le principali caratteristiche fisiopatologiche. Sono considerate malattie complesse in quanto determinate dall'interazione di fattori genetici ed ambientali. Diversi geni, ciascuno con piccolo effetto, sono verosimilmente coinvolti nello sviluppo delle patologie in oggetto e possono contribuire alla variabilità fenotipica in relazione all'esposizione ambientale. Molti geni sono stati riportati in associazione o linkage con una o più di queste patologie (effetti genici pleiotropici in malattie di origine infiammatoria/immuno-mediata non sono inusuali ed esistono prove sempre più concrete che alcune di queste malattie abbiano una comune ezipatogenesi). Tuttavia, questi studi sono stati replicati con difficoltà nelle diverse popolazioni. Varie ipotesi cercano di spiegare queste inconsistenze, come limitazioni nel disegno degli studi, insufficiente potere dei test, gruppi caso-controllo non sovrapponibili, scarsa definizione dei fenotipi, assenza di correzioni per test multipli, scarsa considerazione delle esposizioni ambientali.
Lo scopo di questo lavoro è di determinare il coinvolgimento genetico nella suscettibilità ad asma, rinite e BPCO, mediante analisi di associazione in geni candidati, anche in relazione alla esposizione ambientale o allo stile di vita. Verranno analizzati polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) in geni e regioni cromosomiche candidati. La scelta dei geni candidati per lo studio sarà effettuata basandosi su quanto riportato in letteratura e tra quei geni che sono coinvolti in processi biologici potenzialmente correlati con le patologie studiate, quali geni coinvolti in infiammazione, immunità innata e immunoregolazione, stress ossidativo e metabolismo degli xenobiotici, regolazione dell'equilibrio proteasi-antiproteasi, rimodellamento tissutale. Utilizzando i dati di letteratura e le informazioni presenti nelle banche dati specifiche (HapMap, dbSNP... etc), saranno scelti per l'analisi una serie di polimorfismi rappresentativi dei geni e delle regioni cromosomiche di interesse. Verrà allestita una piattaforma specifica per la genotipizzazione multipla dei polimorfismi, selezionati mediante GoldenGate Genotyping combinato con la tecnologia VeraCode (Illumina). Sarà analizzata l'associazione di polimorfismi in geni candidati per la suscettibilità ad uno o più dei fenotipi studiati e sarà calcolato l'aumento di rischio di malattia. Per valutare associazioni significative tra variabili continue o categoriche, si utilizzeranno modelli di regressione logistica multipla. La significatività dei risultati verrà determinata tramite appropriati test statistici basati su permutazioni in repliche simulate. Saranno inoltre sviluppati ed utilizzati metodi che evidenziano l'interazione tra geni e tra geni e fattori ambientali, basati sia su analisi condizionale di un secondo locus che su analisi a due loci.
Nell'era post-genomica, la ricerca e l'identificazione di geni associati alle malattie complesse umane sono una delle grandi sfide per comprendere l'eziopatogenesi di queste patologie. Gli studi di associazione sono ritenuti l'approccio migliore identificare alleli comuni, che contribuiscono un con piccolo effetto al rischio di insorgenza delle malattie complesse. Studi di associazione su larga scala, dove la selezione dei casi sia basata su una accurata caratterizzazione dei fenotipi di base, sono necessari per poter studiare il ruolo delle componenti genetiche e dell'interazione con l'ambiente nelle malattie comuni. L'identificazione di geni di suscettibilità e la comprensione dell'eziologia delle malattie complesse porta con sé un reale potenziale di miglioramento nella diagnosi, terapia e prevenzione di queste malattie.

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PRIN VALUTATO POSITIVAMENTE
Funds: requested
Syllabus: PRIN

Project participants

Francesca Belpinati
Technical-administrative staff
Cristina Bombieri
Associate Professor

Activities

Research facilities